手性α-苄基环羰基化合物（酮、内酯、内酰胺等）是许多医药、生物活性分子及天然产物的基本结构单元和重要有机合成砌块。例如，α-苄基环戊酮是非甾体抗炎药洛索洛芬（2021年国内市场销售额超过15亿元）的核心骨架。因此，构建含该结构的化合物库，对新药研发及相关学科发展至关重要。然而，该类化合物的化学合成存在效率低和环境污染等问题。酶催化策略更加绿色高效，但尚无相关研究。

近日，电竞投注平台排名姜艳军教授课题组，在手性α-苄基环酮的不对称合成方面取得新进展。该研究基于酶分子定向改造技术，对酶-底物结合构象进行精细调控，并设计了协同质子传递三联体，从而获得了一对活性高且底物谱广的立体选择性互补的老黄酶突变体（YqjM），实现了酶催化α-亚芳基环酮、内酰胺和内酯的不对称还原。作者进一步通过分子对接和密度泛函理论（DFT）研究阐明了酶催化机制，并揭示了关键氨基酸残基对酶催化性能的影响规律。

该研究将有机铋催化的羟醛缩合反应与YqjM催化的不对称还原反应相结合，构建了一锅并发式化学-酶级联催化体系，通过环酮的形式不对称α-苄基化反应，实现了手性α-苄基环酮的高效不对称合成。最后，作者将该催化体系成功应用于手性药物中间体的不对称合成中，如薄荷酮、异薄荷酮、2-苄基环醇和洛索洛芬关键中间体等。

相关研究成果以“Asymmetric α-benzylation of cyclic ketones enabled by concurrent chemical aldol condensation and biocatalytic reduction”为题发表在Nature Communications上，论文第一作者为电竞投注平台排名刘运亭副教授，通讯作者为电竞投注平台排名姜艳军教授和代尔夫特大学Frank Hollmann教授。研究工作得到国家重点研发计划（2023YFA0914500）和国家自然科学基金（22378096和 22178083）的支持。

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https://doi.org/10.1038/s41467-023-44452-z